Разработчики обещают придерживаться принципов первой части и создать игру с грамотным балансом, где любая боевая единица будет обладать как сильными, так и слабыми сторонами. Как и в первой части, игра основана на добыче минералов и газа Веспен, после добычи которых игрок получает возможность строить здания. Разные здания предназначены для разных целей, но, в основном, для создания и улучшения своей армии. Starcraft II будет очень динамичной игрой, в которой сложно будет подолгу планировать и анализировать каждый шаг.

Главной целью игры по-прежнему остается уничтожение противника. Для её достижения, игрок может использовать как наземные, так и воздушные войска. Последних в Starcraft II предостаточно, и каждый их тип по своему уникален. В игру добавлено множество новых юнитов, старые подверглись значительным изменениям, а некоторые были убраны. Разработчики нацелены на геймплей отличный от Warcraft III. По их словам, упор сделан на бои из многочисленных армий, и уменьшен акцент на микро-контроль. Герои же останутся лишь в кампаниях.

Действие игры начинается на планете Мар Сара, где Джим Рейнор начинает восстание против Доминиона. Там он встречает своего старого знакомого, Тайкуса Финдли, который получил свободу в обмен на работу в организации «Фонд Мёбиуса». Тайкус рассказывает, что Доминион и фонд ищут артефакты пришельцев, и предлагает Рейнору работать на фонд, который выдает вознаграждение людям, нашедшим их. На Мар Саре они перехватывают у Доминиона первый артефакт, но неожиданно на планету нападают зерги. Тайкус, Рейнор и его люди успевают покинуть Мар Сару и узнают, что зерги под предводительством Королевы Клинков начали наступление на Доминион. Рейнор продолжает искать артефакты, по ходу дела выполняя другие миссии, и захватывает старого компьютерного адъютанта, у которого есть запись приказа Менгска о начале включения пси-эмиттеров — устройств, привлекающих зергов — над бывшей столицей Конфедерации, Тарсонисе. Захватив межгалактический телеканал UNN, Рейнор пускает в эфир эту запись, что поднимает бунт на многих планетах и сильно расшатывает верность граждан императору.

Неожиданно во время полета на Гиперионе Рейнор встречает Зератула, которому открылась страшная правда — некая сила вскоре уничтожит всех живых существ во Вселенной. Зератул рассказал, что первым такое будущее увидел Сверхразум зергов и нашел единственное спасение в лице Королевы Клинков.

Добыв последний артефакт и прибыв в точку встречи с кораблями «Фонда Мёбиуса», Рейнор натыкается на три корабля Доминиона. Рейнор идет на абордаж, желая встретить и убить Арктура Менгска, но неожиданно для себя он встречает наследника трона Доминиона — принца Валериана Менгска. Тот рассказывает, что является хозяином «Фонда Мёбиуса» и нанял его для поиска артефактов. Чтобы окончательно убедить Рейнора и перетянуть его на свою сторону, Валериан сказал, что он может дать Рейнору шанс спасти Сару Керриган. И, хотя союзники Рейнора ждали от него продолжения в восстании против Доминиона, он решает отправиться на Чар. В ходе ожесточенной битвы терраны побеждают и задействуют артефакт. К Керриган возвращается человеческий облик, но она чуть было не становится жертвой Тайкуса, который, как оказалось, по приказу Арктуруса Менгска хотел убить её в обмен на свободу. Но Рейнор спасает её, прикрыв от пули своим скафандром, затем он вырывает револьвер и убивает старого друга.