Давным-давно с двух планет, которые засасывало в черную дыру, на Землю были отправлены двое младенцев. Непроизвольно дети начали соперничество еще в космосе. Один из них попал в уютный дом и в прекрасную семью. Другой попал в тюрьму для криминальных талантов, где его воспитывали заключенные. В школе дети снова встретились, и снова были противопоставлены друг другу. Один, который ввиду сверхспособностей и привлекательной внешности всегда имел авторитет среди людей, назвал себя Мачомен. Другой, худой и слабый, с кожей голубого цвета и огромной головой, но гениальный ученый и изобретатель с высочайшим уровнем интеллекта, который тоже хотел творить добро, но после неудач выбрал зло, назвал себя Мегамозг. Его помощник — разумная рыба с родной планеты Прислужник, подаренный Мегамозгу родителями.
Проходит много лет. Все начинается с праздника в честь героя города Метро-Сити Мачомена. Но в это же время из тюрьмы сбегает Мегамозг и с помощью Прислужника похищает телеведущую Роксану Ричи. Вроде бы, все должно кончиться очередной неудачей Мегамозга. Но удача становится на сторону зла, и Мегамозг, сам того не ожидая, уничтожает Мачомена. Но что делать дальше? Это не входило в планы Мегамозга. Ведь суперзлодей не может быть без супергероя! Мегамозг, получив ДНК Мачомена, решает создать себе нового врага, Титана, который должен стать новым спасителем Метро-Сити. Он хочет наделить силой Мачомена человека волевого, с высокими моральными принципами. Но по стечению обстоятельств объектом эксперимента Мегамозга случайно становится глуповатый и трусливый телеоператор Хэлл, влюбленный в Роксану. Притворившись «космическим папой» Хэлла Мегамозг начинает тренировать «сына», и тот успешно сдаёт экзамены.
Но Мегамозг не подозревал, что Хэлл хотел за счет суперсилы и «крутости» завоевать сердце Роксаны. Однако она не отвечала взаимностью, тем более что уже неравнодушна к Мегамозгу, который тайно встречался с ней под обликом Бернарда (вредного, скептически настроенного, смотрителя музея). Романтические отношения заставляют Мегамозга почти отказаться от злодейской профессии, и он даже ссорится из-за этого с Прислужником. Роксана и Мегамозг в обличии Бернарда отправляются на свидание, и они целуются. Во время поцелуя Роксана случайно снимает камуфляж, и так Мегамозг был разоблачен. Перед этим Хелл увидел Роксану и «Бернарда» вместе на свидании, и, растроенный, решает принять сторону зла. Роксана выбегает из ресторана, но на улице из разговора с Мегамозгом понимает искренность его чувств. Они расстаются, и Мегамозг вновь атакует город, желая сразиться с Титаном. Но Титан стал обычным грабителем и предложил Мегамозгу объединиться. Мегамозг раскрывает карты, они сражаются. Причем Мегамозг продолжает играть роль суперзлодея, а Титан собирается по-настоящему его убить.
В поисках слабых мест Титана, Мегамозг и Роксана приезжают в тайное убежище Мачомена.
Неожиданно выясняется, что Мачомен не погиб, а просто уступил Мегамозгу, инсценировав свою смерть. Ему надоел этот постоянный спектакль, который они разыгрывали с Мегамозгом. Ему надоело быть суперменом для других. Мачомен стал музыкантом и поселился в своей старенькой школе, где когда-то учился в одном классе с Мегамозгом.
Роксана и Мегамозг призывают на помощь Мачомена, но тот непреклонен. Мачомен предлагает Мегамозгу самому со всем разобраться, подсознательно понимая, что он сам виноват в том, что Мегамозг стал суперзлодеем. Мегамозг, который постоянно был изгоем-одиночкой и страдал от этого, расстраивается и возвращается в тюрьму. Титан похищает Роксану, чтобы шантажировать Мегамозга, как раньше Мегамозг похищал её, чтобы вызвать на бой Мачомена. Мегамозг решает спасти Роксану и вместе с Прислужником (с которым Мегамозг успел помириться) отправляется сражаться с Титаном. Мегамозг спасает Роксану, но получает ранение и Титан готов их уничтожить. Но неожиданно объявляется Мачомен, и Титан в панике убегает. Роксана обнаруживает, что ранен не Мегамозг, а Прислужник, и понимает, что Мачомен — это замаскированный Мегамозг. Он прогоняет Титана, но его выдаёт неправильное произношение названия города (Метро́-Сити вместо Ме́тро-Сити), и схватка заканчивается тем, что Хэлл лишается способностей. Мегамозг восстанавливает разрушенный город и открывает собственный музей (на открытие пришёл даже Мачомен) и весь город, в том числе и Хэлл, танцуют под песню Майкла Джексона "Bad". Мегамозг стал новым защитником Метро-Сити.